乙肝2022美肝会前新型高效进入抑制剂的发现及临床前特性。

2022年年中，一种全口服HBV/HDV进入抑制剂出现在处于临床阶段的装配生物科学公司的新药管道中。在美国肝病学会2022年年会(AASLD2022)召开前夕，研究人员介绍了这种处于临床前阶段的乙肝新药的最新进展。

乙肝2022美肝会前新型高效进入抑制剂的发现及临床前特性。

本研究涉及一类新型高效小分子乙型肝炎和丁型肝炎病毒进入抑制剂的临床前特性分析。根据研究人员的说法，慢性HBV感染(c HBV)和HDV感染(cHDV)分别影响全球约2.96亿和1200万患者。HDV是一种卫星病毒，需要HBV包膜才能感染肝细胞。

与单纯cHBV患者相比，cHDV患者的病毒性肝炎更严重，病情进展更快。布来韦肽(BLV)，一种干扰乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒受体牛磺胆酸钠的共转运多肽(NTCP)的多肽，于2020年在欧洲被有条件地批准用于治疗cHDV患者。虽然BLV在临床试验中是安全有效的，但它需要每天注射。

在这项研究中，研究人员描述了一类新的口服小分子药物的临床前概况，这种药物可以有效抑制HBV和HDV的进入。通过ELISA测定感染的HepG2-NTCP细胞和原代人肝细胞(PHH)中胞外HBeAg的EC50s。在用人白蛋白和α-酸性糖蛋白培养的感染的HepG2-NTCP细胞中测量蛋白质调节的EC50s。

测量HEK293细胞中荧光标记胆汁酸的摄取，以确定对NTCP依赖性胆汁酸吸收的影响。在人类和啮齿类动物的肝微粒体(LMs)和PHHs中评估了代谢稳定性。进行了药代动力学(PK)研究。

研究人员选择了三种不同结构的化合物进行分析，以收集基准数据。结果表明，所有化合物对HepG2-NTCP细胞(EC50为2.3-8.2 nM)和PHH(EC50为9.8-163 nM)均有较强的抑制作用。在功能血清转移试验中，观察到抗病毒效力下降(约10倍)。这些化合物抑制NTCP依赖性胆汁酸吸收(NTCP IC50 20-30 nM)。

受试化合物在啮齿动物LMs(mLM CLint 16-77毫升/分钟/千克和rLM CLint 19-23毫升/分钟/千克)、人类LMs(CLint 8-28毫升/分钟/千克)和PHHs (CLint 5-16毫升/分钟/千克)中显示出中度至高度的代谢稳定性。观察到良好的生物利用度(小鼠为19-105%，大鼠为32-186%)。小鼠的终末半衰期为1-5小时，大鼠为1-2小时。

结论:根据研究人员的介绍，发现了一类新的有效和生物可利用的HBV和HDV进入抑制剂，它们具有相似的药物特征。这一系列化合物的试点优化研究正在进行中，重点是提名一个新的药物开发项目，可用于评估cHBV和cHDV的治疗。

范晓健康的结论:这是在本次美肝会议前夕，一家生物组装公司在研究新的乙肝药物方面的最新临床前进展。虽然HBV/HDV已进入抑制剂研发方向，但来自吉利德的布来韦肽(BLV)已于2020年在欧洲被批准有条件用于cHDV感染，但它是一种需要每日注射的新药。

在这次肝脏美容会议中描述的Bio也是HBV/HDV进入的抑制剂，但是它是口服给药的。BIO目前的目标是尽快在这些化合物中提名一种候选药物，用于开发治疗慢性乙型/丁型肝炎的创新药物。